《生化危机4：重制版》在硬核难度与专家难度的关键差别在于完成游戏所需的时间。与专家难度相比，硬核难度的 A 级评价所需时间多了 3 个小时，此外，怪物在专家难度下的血量与伤害也明显高于硬核难度。
值得注意的是，在专家难度的 S 评级中，有一个额外的挑战，那就是存档次数不能超过 15 次。考虑到这一难度没有自动存盘点，可谓是一项艰巨的挑战。
《生化危机4：重制版》与原版的主要区别：
优化的画质与音效：《生化危机4：重制版》采用了全新的引擎，使游戏画面更加精致和逼真。此外，音效和配乐也重新录制，使游戏氛围更加沉浸。
新增内容：除了保留原版游戏的经典要素，《生化危机4：重制版》还增加了一些新内容，比如“分裂武器”系统、新的武器、新的敌人等。